Als mitten am Tag auf dem Campus der Bostoner Universität eine Studentin erschossen wird, sind Detective Rizzoli und ihre Freundin Dr. Isles umgehend zur Stelle. Obwohl es keine direkten Zeugen gibt, kommen die beiden Frauen in ihren Ermittlungen gut voran und entdecken bald, dass die junge Frau mehr als nur ein Geheimnis hatte. Janes Mutter Angela und ihr Vater haben indes einen großen Streit.

„Rizzoli & Isles“ handelt von zwei befreundeten Ermittlerinnen der Mordkommission in Boston, die unterschiedlicher nicht sein könnten: Jane Rizzoli ist eine impulsive Detektivin, während Gerichtsmedizinerin Maura Isles Nichts aus der Ruhe bringt. Doch diese Gegensätze hindern die beiden nicht an der erfolgreichen Verbrecherjagd. Die Serie beruht auf der Romanreihe der amerikanischen Krimiautorin Tess Gerritsen.